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\begin{document}

\title
    {Um modelo para a dengue com influ\^encia sazonal \thanks{FAPESP TEM\'ATICO 2009/15098-0.}}
%
\author
    {T.N. Vilches%
    \thanks{thomas$_-$vilches@yahoo.com.br; Fapesp  2010/05147-1.}\,,
    C.P. Ferreira%
    \thanks{pio@ibb.unesp.br. }\,,
    Departamento de Bioestat\'istica,  IBB,
    UNESP - Univ. Estadual Paulista, 18618-970 Botucatu, SP, Brasil.}

\criartitulo

\runningheads {Vilches e Ferreira}{Um modelo para a dengue com influ\^encia sazonal}

\begin{abstract}
{\bf Resumo}. \'E descrito um modelo matem\'atico com depend\^encia temporal para a transmiss\~ao da dengue onde s\~ao considerados a popula\c c\~ao humana, o vetor mosquito e um \'unico sorotipo circulando na popula\c c\~ao. Este modelo foi analisado com o objetivo de explicar a periodicidade da doen\c ca. Foi utilizado um algoritmo gen\'etico para estudar a sensibilidade do modelo. 


{\bf Palavras-chave}. dependência temporal, controle, algoritmo gen\'etico.
\end{abstract}

\newsec{Introdu\c c\~ao}

V\'arias doen\c cas de relev\^ancia epidemiol\'ogica apresentam padr\~oes temporais oscilat\'orios e peri\'odicos, relativos a transmiss\~ao da doen\c ca na comunidade, que tem sido associados a fatores intr\'insecos como imunidade, padr\~ao de contato, taxas de renova\c c\~ao e virul\^encia, e extr\'insecos  como temperatura, humidade e pluviosidade. Dentre as quais, as mais comuns s\~ao a c\'olera, o sarampo, a influenza e a dengue \cite{Adams2007, Dushoff2004, Mikolajczyk2008, Sanches2011}. A an\'alise das s\'eries temporais revela que, em muitos casos, existem picos epid\^emicos de maior intensidade em per\'iodos mais longos quando comparados, por exemplo, com as varia\c c\~oes anuais nas taxas de transmiss\~ao. No caso em que a doen\c ca persiste na popula\c c\~ao, o equil\'ibrio end\^emico \'e alcan\c cado via oscila\c c\~oes amortecidas, de maneira que um ru\'ido aleat\'orio persistente ou for\c cas sazonais mant\'em estas oscila\c c\~oes naturais observadas no transiente. Quando for\c cas externas, de pequena intensidade, agem sobre o sistema, este  passa a oscilar com a mesma frequ\^encia da for\c ca externa, e se h\'a intera\c c\~ao entre o per\'iodo da for\c ca externa e o per\'iodo de oscila\c c\~ao natural do sistema, o fen\^omeno de resson\^ancia param\'etrica \'e observado \cite{Greenman2003}. A sazonalidade \'e o tipo mais comum de for\c ca peri\'odica que influencia na din\^amica de popula\c c\~oes, e pode ser representada atrav\'es de uma depend\^encia temporal dos par\^ametros do sistema \cite{Ferreira2003}.

No caso da dengue, transmitida no Brasil principalmente pelo  mosquito {\it Aedes aegypti}, \'e reconhecido que o tamanho populacional do vetor sofre  varia\c c\~oes anuais peri\'odicas devido ao fato de que os par\^ametros entomol\'ogicos do mosquito, como taxas de mortalidade, desenvolvimento e oviposi\c c\~ao s\~ao fortemente influenciados pela temperatura \cite{Yang2009a,Yang2009b}. Al\'em disso, experimentos t\^em evidenciado que o tempo de incuba\c c\~ao extr\'inseco do v\'irus, e o comportamento do mosquito tamb\'em dependem da temperatura; um acr\'escimo de 2$^\circ$C pode aumentar o tempo de vida do mosquito adulto, diminuir o tempo de desenvolvimento da fase imatura e incurtar o per\'iodo de replica\c c\~ao do v\'irus, resultando em mais mosquitos infecciosos por um per\'iodo maior e, consequentemente epidemias mais grave desta doen\c ca \cite{Chen2010}.

Este trabalho tem como objetivo propor um modelo para a transmiss\~ao da dengue entre a popula\c c\~ao humana e a popula\c c\~ao de mosquito, onde h\'a a circula\c c\~ao de um \'unico sorotipo. Este modelo para par\^ametros constantes 
foi proposto e analisado por Keeling e Rohani \cite{Rohani2008}.
Aqui, foi feita a hip\'otese de que alguns par\^ametros do modelo variam senoidalmente com o tempo, e foi utilizado um algoritmo gen\'etico para explorar o espa\c co de par\^ametros do modelo e encontrar os conjuntos de par\^ametros que geram os per\'iodos de oscila\c c\~oes observados nas s\'eries temporais de dengue, i.e., 3 a 5 anos. Finalmente, foi analisada a sensibilidade do modelo frente a perturba\c c\~oes nestes par\^ametros \cite{Goldberg1989}. 
 
\newsec{Modelo matem\'atico}
O modelo proposto  \'e descrito pelo conjunto de equa\c c\~oes diferenciais mostrado em (\ref{eq1}), baseado na suposi\c c\~ao de que os indiv\'iduos infectados se recuperam, mas os vetores n\~ao, e no fato de que os indiv\'iduos suscet\'iveis se infectam quando s\~ao picados por um vetor infectado, enquanto um vetor suscept\'ivel se infecta quando pica um indiv\'iduo infectado. \'E utilizada a lei de a\c c\~ao das massas para modelar a transmiss\~ao da doen\c ca entre as popula\c c\~oes, onde a hip\'otese \'e que a infec\c c\~ao n\~ao encurta a vida do mosquito, e que n\~ao h\'a mortalidade adicional devido a doen\c ca na popula\c c\~ao humana. Estas suposi\c c\~oes s\~ao v\'alidas e condizem com o que \'e proposto para o ciclo epidemiol\'ogico da dengue quando temos a circula\c c\~ao de um \'unico sorotipo \cite{Yang2003}. As vari\'aveis $S, I, R, V_S$, e $V_I$ s\~ao, respectivamente, a popula\c c\~ao de ind\'ividuos humanos suscet\'iveis, infectados, recuperados, popula\c c\~ao de vetores suscet\'iveis e de vetores infectados. Assim,
\begin{eqnarray}
\label{eq1} 
\frac{dS}{dt}&=&\mu H-(\lambda V_IS)-\mu S,\nonumber \\
\frac{dI}{dt}&=&\lambda V_IS-(\mu+\gamma)I, \nonumber\\
\frac{dR}{dt}&=&\gamma I-\mu R, \\
\frac{dV_S}{dt}&=&\phi- \delta IV_S-\mu_m V_S,\nonumber\\
\frac{dV_I}{dt}&=&\delta IV_S-\mu_mV_I,\nonumber
\end{eqnarray}
sendo o significado e os intervalos de valores dos par\^ametros biol\'ogicos apresentados na Tabela \ref{tab1}.
Na primeira equa\c c\~ao, os ind\'ividuos s\~ao renovados a uma taxa contante $\mu$ e se infectam a uma taxa $\lambda$ ao serem picados por mosquitos infectados. Indiv\'iduos de qualquer classe morrem a uma taxa $\mu$. Na segunda equa\c c\~ao, os indiv\'iduos que s\~ao infectados na primeira classe passam \`a esta classe, se recuperam a uma taxa $\gamma$ e morrem a uma taxa $\mu$. Para a terceira equa\c c\~ao, os indiv\'iduos recuperados morrem a uma taxa $\mu$.

As duas \'ultimas equa\c c\~oes do sistema descrevem a din\^amica temporal da popula\c c\~ao de vetor; na quarta equa\c c\~ao os vetores suscet\'iveis s\~ao renovados \`a uma taxa $\phi$ (repare que n\~ao s\~ao considerados est\'agios da vida do mosquito, assim a taxa de reposi\c c\~ao ser\'a chamada apenas de taxa de nascimento), novos mosquitos infectados aparecem \`a uma taxa $\delta$ ao picarem humanos infectados e morrem \`a uma taxa $\mu_m$. Na \'ultima equa\c c\~ao, os vetores infectados morrem \`a uma taxa $\mu_m$. Para facilitar a an\'alise, n\~ao foram considerados os per\'iodos de incuba\c c\~ao intr\'iseco e extr\'inseco do v\'irus, respectivamente, no homem e no mosquito. Finalmente, $H=S+I+R$, i.e., a popula\c c\~ao humana \'e considerada constante, e podemos reescrever o sistema (\ref{eq1}) em termos das fra\c c\~oes de indiv\'iduos, $s, i, r $, sendo 
$s+r+i=1$. 
A proposta e an\'alise deste modelo para par\^ametros constantes \'e descrita em Keeling e Rohani \cite{Rohani2008}.

\begin{table}[h]

\begin{small}
\caption{Par\^ametros utilizados no modelo, significado e intervalo de valores \cite{pinho}$^*$.}
%\vspace{0.2cm}
%\begin{center}
\begin{tabular}{ll l}
\hline
Par\^ametro &Significado&Valores (em dias$^{-1}$) \\
\hline
$\mu$ &taxa de natalidade/mortalidade humana & $10^{-4} - 10^{-5}$  \\
$\lambda$ &taxa de transmiss\~ao entre o vetor $V_I$ e humano $S$  &$0,70 - 1$ \\
$\gamma$ &taxa de recupera\c c\~ao dos humanos&$0,080 - 0,25$ \\
$\phi$ & taxa de nascimento do vetor&$0,01 - 1,0$\\
$\delta$ &taxa de transmiss\~ao entre o vetor $V_S$ e humano $I$ &$0,6 - 0,9$ \\
$\mu_m$ &taxa de mortalidade do vetor& $0,02 - 0,09$ \\
\hline
\end{tabular}
\label{tab1}
%\end{center}
$*$ como estamos considerando apenas a fase adulta do vetor e desprezando os tempos de incuba\c c\~ao do v\'irus no homem e no vetor, alguns intervalo de valores foram alterados.
\end{small}
\end{table}


\newsec{Solu\c c\~oes de equil\'ibrio e estabilidade}
\subsection{Pontos de equil\'ibrio}
No equil\'ibrio, n\~ao h\'a mudan\c ca no estado do sistema, ou seja, n\~ao h\'a mais varia\c c\~ao em cada classe. Para encontrar estes pontos, basta igualar cada uma das equa\c c\~oes diferenciais mostradas em (\ref{eq1}) a zero  e resolver, via manipula\c c\~ao alg\'ebrica, o sistema de equa\c c\~oes n\~ao-lineares resultante. Tal sistema tem tr\^es solu\c c\~oes poss\'iveis: aus\^encia do vetor e da doen\c ca, presen\c ca do vetor e aus\^encia da doen\c ca e coexist\^encia das popula\c c\~oes, i.e.,
\[E_1=(1,0,0,0,0), \quad E_2=(1,0,0,\frac{\phi}{\mu_m},0) \quad \mbox{e} \quad 
E_3=(s^*,i^*,r^*,V_S^*,V_I^*),\]
sendo
\[ s^*=\frac{\mu(\mu_mL+\mu_m^2G\lambda)}{\lambda\delta L-\lambda \mu_mG\mu+ \mu\left(\mu_mL+\mu_m^2G\lambda\right)},\]
\[i^*=\frac{\lambda\mu\delta L-\mu_mG\mu^2\lambda}{G\lambda\delta L-\mu_mG^2\lambda\mu+\mu\left(\mu_mL+\mu_m^2G\lambda\right)},
\]
\[r^*=\frac{\lambda\delta L-\mu_mG\mu\lambda}{G\lambda\delta L-\mu_mG^2\lambda\mu+\mu\left(\mu_mL+\mu_m^2G\lambda\right)},\]
\[V_S^*=\frac{G\phi\delta L\lambda-\mu_mG^2\phi\lambda\mu+\mu G\phi(\mu_mL+\mu_m^2G\lambda)}{\lambda\delta^2L\mu-\mu_mG\delta\lambda\mu^2+\mu_mG\lambda\delta L-\mu_m^2G^2\mu\lambda+\mu_mG\mu\left(\mu_mL+\mu_m^2G\lambda\right)},\]
\[V_I^*=\frac{\delta L-\mu_mG\mu}{\mu_mL-\mu_m^2G\lambda},\]
e
 \[G=\mu+\gamma \quad \mbox{e} \quad  L=\phi\lambda\mu.\]

Ap\'os encontrar os pontos de equil\'ibrio, foi feito o estudo da estabilidade local de cada um. Os pontos de equil\'ibrio, $E_1, E_2,E_3$, correspondem respectivamente a popula\c c\~ao humana livre do mosquito, a popula\c c\~ao humana infestada por mosquito sem a transmiss\~ao da dengue e popula\c c\~ao humana infestada por mosquito com a transmiss\~ao da dengue.

\subsection{Estabilidade dos pontos de equil\'ibrio}

O estudo da estabilidade local \'e feito atrav\'es da an\'alise das ra\'izes do polin\^omio caracter\'istico, obtido a partir do jacobiano ($J$) do sistema (\ref{eq1}) calculado em cada ponto de equil\'ibrio. As ra\'izes deste polin\^omio s\~ao os autovalores da matriz jacobiana, cuja estrutura \'e 

\[ J=\left[\begin{array}{ccccc}
-(\lambda V_I+\mu) & 0 & 0 & 0 & -\lambda S\\
\lambda V_I & -(\mu+\gamma) & 0 & 0 & \lambda S\\
0 & \gamma & -\mu & 0 & 0\\
0 & -\delta V_S & 0 & -(\delta I+\mu_m) & 0\\
0 & \delta V_S & 0 & \delta I & -\mu_m\end{array}\right].\]
Se todos os autovalores desta matriz tem parte real negativa, o ponto de equil\'ibrio \'e dito est\'avel, mas se houver pelo menos um com parte real positiva, o ponto de equil\'ibrio \'e dito inst\'avel. Assim,
\begin{enumerate}
\item  em $E_1=(1,0,0,0,0)
$, o polin\^omio caracter\'istico $P(\eta)$ \'e dado por:
\[(\eta+\mu)^2(\eta+\mu_m)^2(\eta+\mu+\gamma)=0\]
cujos autovalores s\~ao
\[\eta_1=-\mu, \quad \eta_2=-(\mu+\gamma) \quad \mbox{e} \quad \eta_3=-\mu_m.\]
Considerando que os par\^ametros do modelo s\~ao todos positivos, todos os autovalores s\~ao negativos, o que indica um equil\'ibrio est\'avel, ressaltando que esta estabilidade depende da inexist\^encia do vetor, e quando este aparece, o ponto se torna inst\'avel.

\item em $E_2=(1,0,0,\frac{\phi}{\mu_m},0)$, o polin\^omio caracter\'istico $P(\eta)$ \'e  dado
por:
\[(\eta+\mu)^2(\eta+\mu_m)\left[(\eta+\mu+\gamma)(\eta+\mu_m)-\frac{\lambda\delta\phi}{\mu_m}\right]=0,\]
cujos autovalores s\~ao
\[\eta_1=-\mu, \quad \eta_2=-\mu_m\]
e as ra\'izes do polin\^omio de segundo grau
\[\eta^2+\left(\mu_m+\mu+\gamma\right)\eta+\mu_m(\mu+\gamma)-\frac{\lambda\delta\phi}{\mu_m}=0,\]
as quais s\~ao dadas por:
\[\eta_3=\frac{-(\mu_m+G)+\sqrt{(\mu_m+G)^{2}-4(\mu_mG-\frac{\lambda\delta\phi}{\mu_m})}}{2} \quad \mbox{e}\]
\[\eta_4=\frac{-(\mu_m+G)-\sqrt{(\mu_m+G)^2-4(\mu_mG-\frac{\lambda\delta\phi}{\mu_m})}}{2}.\]
Dados que $\eta_1, \eta_2$ e $\eta_4$ t\^em parte real negativa, 
a condi\c c\~ao de estabilidade do ponto de equil\'ibrio $E_2$, \'e obtida a partir de $\eta_3$, supondo $\eta_3<0$. Assim
$
\mu_m^2 G >\lambda \delta \phi
$
e definindo 
\[
R_0=\frac{\lambda\delta\phi}{\mu_m^2G}
\label{R_0}
\]
garantimos que a parte real de todos os autovalores referentes ao polin\^omio caracter\'istico s\~ao negativas se $R_0<1$, e neste caso, o ponto de equil\'ibrio \'e dito est\'avel. Note que o par\^ametro admensional $R_0$ \'e o n\'umero de reprodutibilidade basal da doença e mede o esfor\c co necess\'ario para o controle da mesma. 

\'E poss\'ivel notar que se houvesse apenas um $R_0$ para a popula\c c\~ao humana este seria $R_{0h}=\frac{\lambda}{\mu+\gamma}$, e se houvesse um para o vetor mosquito este seria $R_{0v}=\frac{\delta\phi}{\mu_m^2}$, \'e natural que o $R_0$ do sistema seja dado por $R_{0h}\times R_{0v}$ (alguns autores utilizam $\sqrt{R_{0h}\times R_{0v}})$ \cite{Rohani2008}.
\item em $E_3=(S^*,I^*,R^*,V_S^*,V_I^*)$ \'e dificil obter
analiticamente condi\c c\~oes de estabilidade, logo a an\'alise foi feita num\'ericamente. Utilizando o m\'etodo de Runge-Kutta de quarta ordem, a evolu\c c\~ao temporal do sistema (\ref{eq1}) foi estudada para diferentes condi\c c\~oes iniciais ($S>0$ e $V_S > 0$), diferentes conjuntos de par\^ametros, todos satisfazendo a condi\c c\~ao $R_0>1$, e sujeito a perturba\c c\~oes. Em todos os casos, foi observado que, se $R_0>1$ este ponto \'e est\'avel.
\end{enumerate}


\newsec{Incluindo sazonalidade}

No modelo (\ref{eq1}), quando $R_0>1$, o sistema se aproxima da solu\c c\~ao end\^emica com oscila\c c\~oes amortecidas como mostrado na figura \ref{figura 2},
dada a condi\c c\~ao inicial 
$(S, I,R, V_S, V_I ) = (0, 9; 0, 1; 0; 0, 5; 0, 5)$ e o conjunto de par\^ametros 
$\mu=0,00004; \lambda=0,75; \delta= 0,6; \mu_m = 0,0302; \gamma = 0,125$ 
e $\phi= 0,8$ todos em dias$^{-1}$. 
A sazonalidade vista como uma repeti\c c\~ao, com alguma pequena varia\c c\~ao, das condi\c c\~oes clim\'aticas anualmente, \'e um exemplo de uma for\c ca externa atuando sobre um sistema \cite{Greenman2011}. Para entender como a sazonalidade
muda a din\^amica deste sistema, vamos supor que alguns par\^ametros relacionados ao vetor variam senoidalmente com o tempo.

\begin{figure}[]
\centering                                          %
\epsfig{file=semsazonalidade.eps,height=5cm,width=8cm} %
\caption{Evolu\c c\~ao temporal das densidades de humanos infectados e vetores infectados. Caso em que a doen\c ca \'e end\^emica na comunidade $(R_0>1)$.} %
\label{figura 2}
\end{figure}

Foi admitido que a sazonalidade pode influenciar na taxa de nascimento do vetor e na taxa de mortalidade do vetor  \cite{Ferreira2003,Yang2009b}, assim:
\begin{enumerate}
\item[] caso 1: na taxa de nascimento:
\begin{equation}
\phi=0,8\left(1+0,3 \sin \left(\frac{2\pi t}{365}\right)\right),
\label{nascimento}
\end{equation}

\item[] caso2: na taxa de mortalidade:
\begin{equation}
\mu_m=0,0302\left(1+0,3\sin\left(\frac{2\pi t}{365}+\frac{\pi}{2}\right)\right).
\label{mortalidade}
\end{equation}

\end{enumerate}
Em todos os casos, sup\~oe-se um valor m\'edio para o par\^ametro, que  pertence ao respectivo intervalo apresentado na Tabela \ref{tab1}; um par\^ametro relativo ao for\c cante externo igual a $0,3$  e per\'iodo de oscila\c c\~ao $p=365$ dias \cite{Greenman2003}. Portanto, $\phi$ oscila anualmente entre $0,8(1+0,3)$ dias$^{-1}$ e $0,8(1-0,3)$ dias$^{-1}$ e $\mu_m$ entre $0,0302(1 + 0,3)$ dias$^{-1}$ e $0,0302(1 - 0,3) $ dias$^{-1}$. A escolha do intervalo de varia\c c\~ao de cada par\^ametro, assim como a fase entre $\phi$ e $\mu_m$ foi feita com base em dados da literatura \cite{Ferreira2003, pinho, Yang2009a, Yang2009b}. 

A figura \ref{figura 7} mostra a influ\^encia da sazonalidade sobre a din\^amica do sistema supondo que a mesma atua somente sobre a taxa de reposi\c c\~ao do vetor (caso 1). Obser\-ve que as oscila\c c\~oes antes amortecidas (figura \ref{figura 2}) s\~ao mantidas e que h\'a varia\-\c c\~ao na intensidade dos picos epid\^emicos, os quais acontecem em intervalos da ordem de 16 anos. Foi utilizado o conjunto de par\^ametros $\mu=0,00004; \mu_m = 0,0302;$ $\gamma = 0,125; \lambda=0,75; \delta=0,6$ e a taxa de reposi\c c\~ao dada por (\ref{nascimento}), todos em dias$^{-1}$. O mesmo padr\~ao temporal \'e observado para o outro caso proposto (caso 2), assim como para outros conjuntos de par\^ametros.
\begin{figure}[]
\centering           
\vspace{0.5cm}                               %
\epsfig{file=sazon1.eps,height=5cm,width=8cm} %
\caption{Densidade de indiv\'iduos infectados, em (a) humanos e em (b) mosquitos, versus tempo supondo que a sazonalidade atua na taxa de reposi\c c\~ao dos mosquitos.} 
\label{figura 7}
\end{figure}

\subsection{Periodicidade dos picos epid\^emicos}

A dengue \'e uma doen\c ca de transmiss\~ao indireta cujo vetor transmissor,
o mosquito {\it Aedes aegypti}, apresenta uma din\^amica populacional extremamente influenciada pela temperatura. Uma das caracter\'isticas dessa doen\c ca s\~ao os picos epid\^emicos anuais com diferentes intensidades. Em particular, \'e poss\'ivel observar picos intensos com per\'iodo de tr\^es a cinco anos.

A figura \ref{integracao2} mostra a evolu\c c\~ao temporal do sistema (\ref{eq1}) quando supomos que as taxas de reposi\c c\~ao e mortalidade do vetor dependem do tempo, como mostrada em (\ref{nascimento}) e (\ref{mortalidade}). \'E poss\'ivel verificar que, para esse conjunto de par\^ametros, h\'a ocorr\^encia peri\'odica de dois picos epid\^emicos de diferentes amplitudes, sendo que o per\'iodo entre os picos \'e aproximadamente 1 ano. J\'a o per\'iodo entre os picos epid\^emicos mais acentuados \'e de aproximadamente dois anos, o que sugere que o modelo tem potencial para reproduzir a din\^amica temporal da dengue, mas necessita de um ajuste no conjunto de par\^ametros, para produzir maiores picos epid\^emicos com uma per\'iodicidade de  tr\^es a cinco anos.
\begin{figure}[h]
\centering           
\vspace{0.5cm}                               %
\epsfig{file=integracao2.eps,height=5cm,width=8cm} %
\caption{Densidade de indiv\'iduos infectados humanos em fun\c c\~ao do tempo supondo (\ref{nascimento}) e (\ref{mortalidade}), para $\mu=0,00004$; $\lambda=0,75$; $\gamma=0,3$; $\phi=0,4$; $\delta=0,65$ e $\mu_m=0,08$ todos em dias$^{-1}$ e for\c ca sazonal $0,3$.} 
\label{integracao2}
\end{figure}



\newsec{Problema de otimiza\c c\~ao}

Os algoritmos genéticos (AG) s\~ao uma classe particular de algoritmos evolutivos, os quais usam t\'ecnicas inspiradas na biologia como reprodu\c c\~ao, sele\c c\~ao natural, recombina\c c\~ao e muta\c c\~ao para explorar o espa\c co de solu\c c\~oes em problemas de otimiza\c c\~ao e busca. Os tr\^es componentes b\'asicos de um AG, j\'a contextualizado para o problema proposto, s\~ao: a codifica\c c\~ao do problema onde cada indiv\'iduo $i$ da popula\c c\~ao \'e dado por $P_i=(\lambda, \delta,\gamma, \mu_m,  \phi)$, o espa\c co de busca que cont\'em todas as potenciais solu\c c\~oes do problema constru\'ido utilizando a Tabela \ref{tab1}
e a fun\c c\~ao de aptid\~ao, $A_i$, que avalia qu\~ao boa \'e a solu\c c\~ao $P_i$. Quanto mais pr\'oximo $p_s$, a periodicidade da s\'erie temporal medida pelos maiores picos epid\^emicos, estiver de $p \in [3,5]$ maior a chance do indiv\'iduo ser selecionado para a pr\'oxima gera\c c\~ao e, portanto, gerar descendentes. 


Estes algoritmos s\~ao interessantes por v\'arios motivos: partem de uma popula\c c\~ao inicial, constitu\'idas por v\'arios conjuntos de solu\c c\~oes potenciais e, portanto, a solu\c c\~ao n\~ao depende da trajet\'oria escolhida; s\~ao probabil\'isticos; e a aplica\c c\~ao dos operadores de sele\c c\~ao, baseado em fun\c c\~oes que medem a aptid\~ao dos indiv\'iduos, recombina\c c\~ao,  que introduz variabilidade na popula\c c\~ao e muta\c c\~ao,  que evita \'otimos locais, tornam o algoritmo r\'apido, robusto e confi\'avel. \'E necess\'ario escolher um crit\'erio de parada, por exemplo, o grau de  homogeneidade da popula\c c\~ao.

 Os testes foram feitos considerando uma popula\c c\~ao de trinta indiv\'iduos. Inicialmente, $t=0$, geramos os conjuntos de par\^ametros (indiv\'iduos) utilizando o gerador de n\'umeros aleat\'orios com distribui\c c\~ao uniforme. Os valores escolhidos para  cada par\^ametro $\lambda$, $\delta$, $\gamma$, $\mu_m$  e $\phi$, est\~ao dentro  dos intervalos apresentados na Tabela \ref{tab1}; $\mu$ e $\sigma$ foram fixados, respectivamente, em 0,00004 dias$^{-1}$ e 0,3. Dado o conjunto de par\^ametros que caracteriza um indiv\'iduo na popula\c c\~ao, por exemplo $P_1= (0,75;0,6; 0,125; 0,0302; 0,8)$,  foi utilizado este conjunto para fazer a pon\-tua\c c\~ao segundo o seguinte crit\'erio: utilizando o m\'etodo de Runge-Kutta de quarta ordem, o sistema (\ref{eq1}) com as fun\c c\~oes $\mu_m$ e $\phi$ na forma (\ref{nascimento}) e (\ref{mortalidade}) \'e resolvido. Ap\'os o transiente, a densidade de infectados humanos m\'axima (m\'aximo global) e em que tempo esta ocorre s\~ao determinados. Todos os picos com no m\'inimo 80\% do tamanho do pico m\'aximo s\~ao localizados (m\'aximos locais) e o intervalo de ocorr\^encia entre eles, $p_s$ \'e medido. Se $p_s$ esta no intervalo entre $[3,5]$ a simula\c c\~ao termina (crit\'erio de parada), se n\~ao, \'e pontuado este conjunto de par\^ametros segundo o seguinte crit\'erio: 

\[ 
A_i = \left\{ \begin{array}{ll}
         1 & \mbox{se $p_s\leq 0,5$ ou $p_s\geq 9,5$};\\
        2 & \mbox{se $0,5 < p_s \leq 1,0$ ou $9,0\leq p_s <9,5$};\\
        3 & \mbox{se $1,0 < p_s \leq 1,5$ ou $8,0\leq p_s <9,0$};\\
        4 & \mbox{se $1,5 < p_s \leq 2,0$ ou $7,0\leq p_s <8,0$};\\
        5 & \mbox{se $2,0 < p_s \leq 2,5$ ou $6,0\leq p_s <7,0$};\\
        6 & \mbox{se $2,5 < p_s < 3,0$ ou $5,0< p_s <6,0$};\\
        7 & \mbox{se $3,0 \leq p_s \leq 5,0$},\end{array} \right.
\]
ou seja, para o exemplo dado, $p_s=7,8$, logo o indiv\'iduo $P_1$ tem $A_1=4$.

Depois, \'e calculada a pontua\c c\~ao m\'edia ($\bar{A}=\sum_{i=1}^{30} A_i$) e, todos os indiv\'iduos com aptid\~ao $A_i \ge \bar{A}$, s\~ao selecionados, os outros descartados. Para completar a popula\c c\~ao s\~ao reproduzidos
(reprodu\c c\~ao assexuada) os indiv\'iduos selecio\-nados com igual probabilidade at\'e que a popula\c c\~ao tenha novamente trinta indiv\'iduos. Estes indiv\'iduos s\~ao ent\~ao pareados, i.e, dispostos aleatoriamente dois a dois para a reprodu\c c\~ao sexuada, e o local da quebra, $q$, para o recombina\c c\~ao  \'e aleat\'orio ($q\in\{1,2,3,4,5,6\}$) sendo que pode ou n\~ao haver recombina\c c\~ao, visto que se $q=6$ n\~ao h\'a recombina\c c\~ao e se $q=1$ s\~ao trocados todos os genes, o que n\~ao causa altera\c c\~ao no gen\'otipo. J\'a a muta\c c\~ao tem $10\%$ de probabilidade de ocorrer, testada para cada gene (cada par\^ametro). Quando ocorre a muta\c c\~ao, o valor do gene \'e substitu\'ido por um novo dentro do seu respectivo intervalo. Finalmente, \'e incrementado o passo de tempo, $t=t+1$, e a nova popula\c c\~ao \'e testada e pontuada novamente, at\'e que o crit\'erio de parada, dado por $p_s \in [3,5]$, seja satisfeito. O algoritmo \'e executado no m\'aximo at\'e a vig\'esima gera\c c\~ao de indiv\'iduos.

Ap\'os a utiliza\c c\~ao do algoritmo gen\'etico foi encontrado um conjunto de par\^ame\-tros que satisfaz os dados da literatura, como mostrado na figura \ref{integracao3}, sendo  este conjunto $\lambda=0,894912$; $\delta=0,615759; \gamma=0,241518; \mu_m=0,076292, \phi=166679$, $\mu=0,00004$ todos em dias$^{-1}$.

\begin{figure}[h]
\centering           
\vspace{0.5cm}                               %
\epsfig{file=integracao3.eps,height=5cm,width=8cm} %
\caption{Densidade de indiv\'iduos infectados humanos em fun\c c\~ao do tempo supondo (\ref{nascimento}) e (\ref{mortalidade}), para $\lambda=0,894912; \delta=0,615759; \gamma=0,241518; \mu_m=0,076292, \phi=0,166679, \mu=0,00004$ todos em dias$^{-1}$ e for\c ca sazonal $0,3$.} 
\label{integracao3}
\end{figure}

\'E fato que n\~ao existe apenas um conjunto de par\^ametros que gera picos epid\^emicos grandes
com periodicidade entre tr\^es e cinco anos, o que permite fazer, utilizando o AG, um estudo de sensibilidade do modelo atrav\'es de varia\c c\~oes em seus par\^ame\-tros. A Tabela \ref{tab2} mostra a m\'edia, o desvio padr\~ao
e o coeficiente de varia\c c\~ao obtido em 100 simula\c c\~oes do AG. Observe que os par\^ametros
relacionados a taxa de contato entre as duas popula\c c\~oes s\~ao os que apresentam menor coeficiente de varia\c c\~ao, sendo estes, portanto, os respons\'aveis pela maior varia\c c\~ao na periodicidade
da dengue. Sendo assim, o desenvolvimento de vacinas para a dengue ser\'a decisivo no controle da transmiss\~ao desta doen\c ca, visto que a vacina\c c\~ao atua diretamente na diminui\c c\~ao das taxa de transmiss\~ao. Finalmente, a identifica\c c\~ao dos par\^ametros relacionados a transmiss\~ao da dengue
numa comunidade, \'e importante, visto que possibilita predizer a periodicidade da epidemia, a for\c ca de transmiss\~ao e estabelecer medidas de controle. 


\begin{table}[h]
\begin{small}
\caption{M\'edia, desvio padr\~ao (DP) e coeficiente de varia\c c\~ao (CV) de cada par\^ametro obtida em 100 simula\c c\~oes do AG.}
\begin{center}
\begin{tabular}{llll}
\hline
Par\^ametro &M\'edia (dias$^{-1}$) &DP (dias$^{-1}$) & CV \\
\hline
$\lambda$ & 0,860 & 0,092&11\%\\
$\delta$ & 0,743 & 0,092&8,1\%\\
$\mu_m$ & 0,070 & 0,016&23\%\\
$\phi$ & 0,262 & 0,282&93\%\\
$\gamma$ & 0,166 & 0,047&28\%\\
\hline
\end{tabular}
\label{tab2}
\end{center}
\end{small}
\end{table}

\newsec{Conclus\~ao}

A inclus\~ao do efeito sazonal e de uma fase entre as taxas de reposi\c c\~ao e de mortalidade do vetor podem explicar
a perio\-dicidade dos picos epid\^emicos de dengue. Os
diferentes padr\~oes temporais observados na comunidade est\~ao relacionados com o conjunto de par\^ametros caracter\'istico da epidemiologia da dengue. O algoritmo gen\'etico se mostrou uma ferramenta importante na an\'alise de sensibilidade do mode\-lo, identificando as taxas de contato entre as popula\c c\~oes como sendo os par\^ametros que mais influ\^enciam a periodicidade das epidemias. A defini\c c\~ao de medidas de controle sobre esses par\^ametros, como vacina\c c\~ao, ser\~ao importantes para o controle da transmiss\~ao da dengue.


\begin{abstract}
{\bf Abstract}. In this study, a mathematical model with temporal dependence for dengue transmission was developed, considering coupling between human population and the vector mosquito, and a sorotype circulating on population. This model was analysed with the goal to explain disease's periodicity.  Finally, a genetic algorithm was set up to study model's sensibility.
\end{abstract}

\begin{thebibliography}{8}

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\end{thebibliography}


\end{document}
